Testing common drugs for a rare disease

The first ever clinical trial at The Neuro for Charcot-Marie-Tooth disease is testing a combination of existing medications in the hopes of slowing progression

The Clinical Research Unit at The Neuro (Montreal Neurological Institute-Hospital) aims to make all rare diseases treatable, expanding the range of investigational treatments offered to those who often have no other options to manage their disease. Adding new disease indications is important to reaching this goal, which is why the CRU is pleased to announce that the first ever clinical trial at The Neuro for Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is underway. And surprisingly, the trial will study how a combination of three commonly used medications could potentially slow the progression of this rare disease.

Despite being more prevalent in Canada than either Cystic Fibrosis or Myasthenia Gravis, CMT remains lesser known. According to the Hereditary Neuropathy Foundation of Canada, CMT affects one out of every 2,500 people. It is an inherited peripheral neuropathy, meaning that it affects the nerves that branch out from the brain and spinal cord and extend to the feet and hands. These nerves have trouble sending signals to and from the brain, which results in numbness, weakness and loss of fine motor skills as muscles deteriorate. Individuals may require orthotics and braces, physical and occupational therapies as well as surgery to maintain their quality of life. There is currently no treatment or cure for CMT.

Too much of a good thing

“There are multiple types of Charcot-Marie-Tooth (CMT). It is an umbrella term that signifies you have an inherited neuropathy that affects both motor and sensory nerve fibres,” says Dr. Rami Massie, a neurologist and one of the principal investigators for neuromuscular trials at the CRU.

Dr. Rami Massie

CMT is characterized according to its effect on axons, the long strands that connect nerve cells. In the most common type, CMT1, the disease affects the protective myelin sheath that surrounds the axon. In a second type, CMT2, the axon itself is affected. More than 100 genes have been linked to CMT, which makes it that much more difficult to find a treatment that will be effective for all CMT patients.

“While there is only one type of mutation involved with CMT1A, what is surprising is that there are different phenotypes – that is, the disease can present with different severities and progresses at different rates. Some people won’t notice symptoms until they’re in their 40s, while others have symptoms starting in childhood; there can be a huge discrepancy,” says Dr. Massie.

The PREMIER trial taking place at the CRU is looking for individuals living with mild to moderate CMT1A, who have a mutation in the PMP22 gene. This gene provides the instructions to make a protein called peripheral myelin protein 22 (PMP22).

“The problem with this particular inherited neuropathy is that there’s a duplication of the DNA. These individuals have too much DNA which leads to too much RNA formation. And we think that this RNA is essentially toxic. So, the goal of the medications being tested is to reduce the amount of this toxic RNA,” explains Dr. Massie.

The study sponsor, Pharnext used Pleotherapy, its proprietary technology platform to help systematically identify new drug combinations which could be repurposed to treat other diseases. The idea is that these combinations may be able to better target several disease pathways simultaneously while being formulated with more optimal doses of their components.

Testing treatments off the shelf

“The investigational treatment being tested, called PXT3003, is a combination of three commonly used drugs. Baclofen which is used to treat certain types of spasticity, including in Multiple Sclerosis; naltrexone, which is an opioid antagonist, administered after overdoses; and D-sorbitol, a form of sugar, which in diabetes is associated with neuropathy, interestingly enough,” says Dr. Massie.

The trial will evaluate the effectiveness of the combined treatment using different scales, including the ONLS (overall Neuropathy Limitation Scale), a self-reported measure of upper and lower limb-related daily activities or the CMTNS-V2, a scale that combines multiple markers, including symptoms on patient reported outcome measures, in addition to findings from physical exam, EMG and nerve conduction studies.

“This is the first clinical trial for inherited neuropathy at the CRU. The investigational treatment had very encouraging results in earlier phase II studies and showed improvement in some patients, and a slowing of progression in others. There is a huge need for treatments in this area, so this is exciting,” concludes Dr. Massie.

 For those with mild to moderate CMT1A who would like more information on participating in the PREMIER trial, contact info-cru.neuro@mcgill.ca or visit cru.mcgill.ca. Enrollment for the trial ends April 29, 2022.

 

Tester des médicaments courants pour une maladie rare

Le tout premier essai clinique au Neuro sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth teste une combinaison de médicaments existants dans l’espoir d’en ralentir la progression

L’Unité de recherche clinique du Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal) vise à rendre traitables toutes les maladies rares, en élargissant la gamme de traitements expérimentaux offerts aux individus qui n’ont souvent pas d’autres options pour gérer leur maladie. L’ajout de nouvelles maladies à la liste

d’essais courants est important pour atteindre cet objectif. C’est pourquoi l’URC est heureuse d’annoncer que le tout premier essai clinique au Neuro pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est en cours. Et surprenamment, l’essai étudiera comment une combinaison de trois médicaments couramment utilisés pourrait potentiellement ralentir la progression de cette maladie rare.

Bien qu’elle soit plus répandue au Canada que la fibrose kystique ou la myasthénie grave, la CMT demeure moins connue. Selon la Fondation de neuropathie héréditaire du Canada, la CMT touche une personne sur 2 500.

Il s’agit d’une neuropathie périphérique héréditaire, ce qui signifie qu’elle affecte les nerfs qui partent du cerveau et de la moelle épinière et s’étendent jusqu’aux pieds et aux mains. Ces nerfs ont du mal à envoyer des signaux vers et depuis le cerveau, ce qui entraîne un engourdissement, une faiblesse et une perte de motricité fine à mesure que les muscles se détériorent. Les personnes peuvent avoir besoin d’orthèses et d’appareils orthopédiques, de physiothérapie et d’ergothérapie ainsi que d’une intervention chirurgicale pour maintenir leur qualité de vie. Il n’existe actuellement aucun traitement ni remède contre la CMT.

Un double problème

« Il existe plusieurs types de Charcot-Marie-Tooth (CMT). C’est un terme générique qui signifie que vous avez une neuropathie héréditaire qui affecte à la fois les fibres nerveuses motrices et sensorielles », explique le Dr Rami Massie, neurologue et l’un des chercheurs principaux des essais neuromusculaires à l’URC.

Dr Rami Massie

La CMT est caractérisée en fonction de son effet sur les axones, les longs brins qui relient les cellules nerveuses. Dans le type le plus courant, CMT1, la maladie affecte la gaine de myéline protectrice qui entoure l’axone. Dans un deuxième type, CMT2, l’axone lui-même est affecté. Plus de 100 gènes ont été liés à la CMT, ce qui rend d’autant plus difficile la recherche d’un traitement efficace pour tous les patients atteints de CMT.

“Bien qu’il n’y ait qu’un seul type de mutation impliqué dans CMT1A, ce qui est surprenant, c’est qu’il existe différents phénotypes – c’est-à-dire que la maladie peut se présenter très avec différent niveaux de sévérité et progressant à des rythmes différents. Certaines personnes ne remarqueront pas de symptômes avant d’avoir atteint la quarantaine, tandis que d’autres présentent des symptômes qui commencent dans l’enfance. il peut y avoir un énorme écart », explique le Dr Massie.

L’essai PREMIER qui se déroule à l’URC est à la recherche des personnes vivant avec une CMT1A légère à modérée, qui ont une mutation du gène PMP22. Ce gène fournit les instructions pour fabriquer une protéine appelée protéine de myéline périphérique 22 (PMP22).

« Le problème avec cette neuropathie héréditaire particulière est qu’il y a une duplication de l’ADN. Ces individus ont trop d’ADN, ce qui conduit à trop de formation d’ARN. Et nous pensons que cet ARN est essentiellement toxique. Ainsi, le but des médicaments testés est de réduire la quantité de cet ARN toxique », explique le Dr Massie.

Le commanditaire de l’étude, Pharnext, a utilisé de la « Pleotherapy, » sa plateforme technologique exclusive, pour aider à identifier systématiquement de nouvelles combinaisons de médicaments qui pourraient être réutilisées pour traiter d’autres maladies. L’idée est que ces combinaisons pourraient mieux cibler simultanément plusieurs voies pathologiques tout en étant formulées avec des doses plus optimales de leurs composants.

Tester des traitements existants

« Le traitement expérimental testé, appelé PXT3003, est une combinaison de trois médicaments couramment utilisés. Le baclofène qui est utilisé pour traiter certains types de spasticité, y compris dans la sclérose en plaques ; la naltrexone, qui est un antagoniste des opioïdes, administrée après un surdose ; et le D-sorbitol, une forme de sucre qui, dans le cas du diabète, est associé à la neuropathie, ce qui est assez intéressant », explique le Dr Massie.

L’essai évaluera l’efficacité de ce traitement combiné à l’aide de différentes échelles, dont l’ONLS (Overall Neuropathy Limitation Scale), une mesure autodéclarée des activités quotidiennes liées aux membres supérieurs et inférieurs ou le CMTNS-V2, une échelle qui combine plusieurs marqueurs, y compris les symptômes sur les mesures des résultats rapportés par les patients, en plus des résultats d’examens physiques, d’électromyographie et des études de conduction nerveuse.

« Il s’agit du premier essai clinique sur la neuropathie héréditaire à l’URC. Le traitement expérimental a eu des résultats très encourageants dans des études de phase II antérieures et a montré une amélioration chez certains patients et un ralentissement de la progression chez d’autres. Il y a un énorme besoin de traitements dans ce domaine, alors c’est excitant », conclut le Dr Massie.

 Pour les personnes atteintes de CMT1A légère à modérée qui souhaitent plus d’informations pour  participer à l’essai PREMIER, contactez info-cru.neuro@mcgill.ca ou visitez cru.mcgill.ca. L’inscription à l’essai se termine le 29 avril 2022.

 

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