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Amyotrophic Lateral Sclerosis or ALS is a life-changing diagnosis. There is very little in the way of treatments to slow down the loss of motor neurons that control walking, speaking, eating and breathing, effectively trapping active minds in increasingly unresponsive bodies. On average, people are diagnosed in the prime of their lives and have a two- to five-year prognosis.
It’s hard to imagine anything worse – except perhaps receiving the same diagnosis when you are just a teen. According to ALS Canada fact sheet on ALS and genetics, approximately 5 per cent of individuals with familial ALS and 1 per cent of those with sporadic ALS have fused in sarcoma mutations (FUS). An April 2020 review of the scientific literature published in the Journal of Child Neurology confirmed that this particularly aggressive form of ALS is the most mutated gene in juvenile and pediatric ALS, and also makes up 60 per cent of those who develop ALS before age 40.
“This is a very rare form of genetic ALS, but it is devastating. It is the diagnosis that affects the youngest ALS patients, and it is progresses very quickly,” explains Dr. Angela Genge, a neurologist and the executive director of the ALS Centre of Excellence in Research and Patient Care at The Neuro (Montreal Neurological Institute-Hospital).
“Within 18 months of onset, these young patients often require ventilatory support – which means they cannot survive off a ventilator. I remember one young patient, she was the first person in her family to go to university,” says Dr. Genge. “She went from being a healthy young woman with her life ahead of her, to being cared for by her parents at home on a ventilator for a decade.”
Stopping the protein in its tracks
There is currently no treatment to slow the progression of this brutal form of the disease, but a team at the Clinical Research Unit at The Neuro is working to change that. The Neuro is the only site in Canada taking part in a new phase I-III clinical trial studying an antisense oligonucleotide (ASO) therapy for this genetic form of ALS.
“ASO treatments are a new class of drugs and they are extremely promising. They have been shown to save infants with spinal muscular atrophy (SMA). This type of therapy has changed SMA from a fatal disease to a chronic condition. We are hoping to do the same for FUS-ALS,” says Dr. Genge.
“We are the only site in Canada and one of only 16 worldwide with this trial. We are uniquely positioned to work with patients in English and French. The sponsor of this study supports travel from other countries, and we are hoping that patients will reach out to us.”
Under Dr. Angela Genge’s leadership, the CRU has expanded in the past 10 years from having a handful of ALS trials to over 15 trials this year in ALS and over 110 trials a year across 11 areas of neurology. This makes the CRU among the centres with the most ALS trial in Canada.
Making genetic testing available across Canada
The team is also leading important initiatives in ALS, including a pan-Canadian strategy to improve genetic testing for all ALS patients.
“What became apparent to us in speaking to patients is that while we offer genetic testing to all patients newly diagnosed with ALS, access to genetic counselling and testing in other provinces is not as clear cut,” explains Kristiana Salmon, National Programs Manager for Genetic ALS at the Clinical Research Unit. “This is what prompted us to spearhead a Canadian effort, in collaboration with clinicians and genetic specialists across Canada, to improve access to genetic testing for people living with ALS.”
There are numerous reasons why a family history could be missed, including smaller family sizes, and a younger age of onset for some forms of the disease, which could lead to misdiagnosis. “If you don’t test everyone with ALS, you are not going to identify every patient with rare subtypes that now have treatments being developed,” she says.
Most importantly, research on genetic subtypes of ALS is fuelling an understanding of the broader clinical spectrum of ALS. “The more we can understand genetic forms, and how to effectively treat them, the more we can apply that knowledge to the disease spectrum as a whole, including in cases where we don’t have a clear idea of the cause,” concludes Ms. Salmon.
Un essai clinique au Neuro étudie un nouveau traitement pour une forme génétique et particulièrement agressive de la SLA
Le Neuro est le seul site au Canada pour cet essai clinique sur une thérapie ASO prometteuse pour les patients atteints de la SLA présentant des mutations dans le gène fusionné dans les cas de sarcome
Sophie Lorenzo, Agente de communications, Unité de recherche clinique au Neuro
La sclérose latérale amyotrophique ou SLA est un diagnostic bouleversant. Il existe très peu de traitements pour ralentir la perte des motoneurones qui contrôlent la marche, la parole, l’alimentation et la respiration, confinant ainsi des esprits toujours aussi vifs dans des corps de moins en moins réactifs. En moyenne, les gens sont diagnostiqués dans la fleur de l’âge et ont un pronostic de deux à cinq ans.
Il est difficile d’imaginer une pire situation, sauf peut-être de recevoir le même diagnostic à l’adolescence. Selon une fiche d’information sur la génétique préparée par la Société canadienne de la SLA, environ 5 % des personnes atteintes de la SLA familiale et 1 % de celles atteintes de la SLA sporadique ont des mutations dans le gène fusionné dans les cas de sarcome (FUS). Une revue d’avril 2020 de la littérature scientifique publiée dans le Journal of Child Neurology a confirmé que cette forme particulièrement agressive de la SLA est la mutation la plus fréquente dans la SLA juvénile et pédiatrique, et représente également 60% des personnes qui développent la SLA avant l’âge de 40 ans.
« Il s’agit d’une forme très rare mais dévastatrice de SLA génétique. C’est le diagnostic qui touche le plus de jeunes patients atteints de la SLA, et qui progresse très rapidement », explique la Dre Angela Genge, neurologue et directrice exécutive du Centre d’excellence en recherche et soins aux patients SLA du Neuro (Institut neurologique de Montréal- Hôpital).
« Dans les 18 mois suivant l’apparition des symptômes, ces jeunes patients ont souvent besoin d’une assistance ventilatoire, ce qui signifie qu’ils ne peuvent pas survivre sans ventilateur. Je me souviens d’une jeune patiente ; elle était la première personne de sa famille à aller à l’université », raconte la Dre Genge. « Elle est passée d’une jeune femme en bonne santé avec toute sa vie devant elle à être soignée par ses parents à la maison sous respirateur pendant une décennie. »
La protéine coupée dans son élan
Il n’existe actuellement aucun traitement pour ralentir la progression de cette forme brutale de la maladie, mais une équipe de l’Unité de recherche clinique du Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal) mené par la Dre Genge travaille à changer cela. Le Neuro est le seul site au Canada à participer à un nouvel essai clinique de phase I-III étudiant une thérapie oligonucléotidique antisens (ASO) pour cette forme génétique de la SLA.
« Les traitements ASO sont une nouvelle classe de médicaments et ils sont extrêmement prometteurs. Il a été démontré qu’ils sauvent les nourrissons atteints d’amyotrophie spinale (SMA). Ce type de thérapie a fait passer la SMA d’une maladie mortelle à une maladie chronique. Nous espérons faire de même pour la SLA-FUS », explique le Dr Genge.
« Nous sommes le seul site au Canada et l’un des 16 dans le monde avec cet essai. Nous sommes idéalement placés pour travailler avec des patients en anglais et en français. Le commanditaire de cette étude soutient les voyages en provenance d’autres pays, et nous espérons que les patients nous contacteront. »
Sous la direction de la Dre Genge, l’URC s’est développé au cours des 10 dernières années, passant d’une poignée d’essais sur la SLA à plus de 15 essais cette année sur la SLA et à plus de 110 essais par an dans 11 domaines de la neurologie. Cela fait de l’URC l’un des centres ayant le plus d’essais sur la SLA au Canada.
Faciliter le dépistage génétique au Canada
L’équipe dirige également d’importantes initiatives dans le domaine de la SLA, notamment une stratégie pancanadienne visant à améliorer l’accès au dépistage génétique pour tous les patients atteints de la SLA.
« Nous avons remarqué en parlant à nos patients que même si nous proposons des tests génétiques à tous les patients nouvellement diagnostiqués avec la SLA, l’accès au conseil et au dépistage génétiques dans d’autres provinces n’est pas aussi évident », explique Kristiana Salmon, responsable des programmes nationaux de génétique de la SLA à l’URC. « C’est ce qui nous a incités à diriger un effort canadien, en collaboration avec des cliniciens et des spécialistes en génétique à travers le Canada, pour améliorer l’accès au dépistage pour les personnes vivant avec la SLA. »
Il existe de nombreuses raisons pour lesquelles des antécédents familiaux ne sont pas repérés, notamment des familles avec moins d’enfants et un âge d’apparition plus précoce pour certaines formes de la maladie, ce qui pourrait entraîner un diagnostic erroné. « Si vous ne testez pas toutes les personnes atteintes de la SLA, vous n’identifierez pas tous les patients avec des sous-types rares qui ont maintenant des traitements en cours de développement », dit-elle.
Plus important encore, la recherche sur les sous-types génétiques de la SLA alimente une compréhension du spectre clinique plus large de la SLA. « Plus nous pourrons comprendre les formes génétiques et comment les traiter efficacement, plus nous pourrons appliquer ces connaissances au spectre de la maladie dans son ensemble, y compris dans les cas où nous n’avons pas une idée claire de la cause », conclut Mme Salmon.