A new drug to treat Alzheimer’s Disease sparks hope and controversy

Aducanumab has shown results treating early-stage Alzheimer’s, but its accelerated approval has raised concerns

(La version française est ci-dessous)

On June 7, people around the world living with Alzheimer’s Disease and their families heard the announcement they had been waiting for: aducanumab (Aduhelm) was approved, under the accelerated approval program pathway, by the US Food and Drug Administration (FDA). It was the first new drug to be approved in almost two decades to treat Alzheimer’s, a deadly neurodegenerative disease that destroys brain cells, causing thinking ability and memory to deteriorate.

The drug developed by Biogen was hailed as the first to slow progression of the disease. Patient advocacy organizations in the US and Canada firmly supported the early approval of the drug, but in the days following the announcement, reports surfaced about divisions in the scientific community around the repercussions of the approval.

We spoke to Dr. Simon Ducharme, a neuropsychiatrist and the director of the Geriatric Psychiatry Division at McGill University, who is the principal investigator on aducanumab clinical trials at The Neuro. He explains why the recent approval of aducanumab is promising.

What is aducanumab designed to do?

People with Alzheimer’s Disease have an abnormal build-up of certain proteins in the brain, including beta-amyloid. This protein is responsible for the formation of hard clumps called plaques, which build up in the brain over many years and affects cell function.

The study drug, aducanumab, works by attaching to beta-amyloid and helping the body’s immune system clear the plaques. Researchers think that removing plaques from the brain and stopping new ones from forming in people with early Alzheimer’s will reduce the decline in brain function.

Was the treatment shown to be effective?

Biogen ran two major studies (phase 3) on aducanumab to prove the efficacy, and both showed a reduction in amyloid beta plaques on PET scans of the trial participants. More importantly, one study showed a positive clinical improvement: patients receiving the high dose of aducanumab showed a 22 per cent slower decline on the Clinical Dementia Rating scale, a standardized cognitive assessment used to evaluate patients with dementia over the course of the trial. This makes it the first FDA approved treatment which targets beta-amyloid for Alzheimer’s.

Why did the FDA give the drug conditional approval?

The FDA has an accelerated pathway to allow for earlier approval of drugs that treat serious conditions and fill an unmet medical need. Alzheimer’s Disease is a degenerative condition with no current treatment, and that would have been a consideration in their decision. The medication was shown to be safe, with tolerable side effects and some promising results. So, the potential benefit as well as the urgent need on the part of patients and their families was deemed greater than any potential downsides. If they had not granted this approval, it could be several more years before any new treatment was available.

The approval is conditional on conducting an additional study to confirm the efficacy of the medication. The trial team at the Clinical Research Unit at The Neuro is pleased to have contributed to the development of this treatment for Alzheimer’s Disease and we are still involved in ongoing follow-up studies of patients on high dose aducanumab. I am cautiously optimistic about the FDA approval. I think it is a positive step, but also a transitional step.

 Why the controversy around the approval?

Dr. Simon Ducharme

When the sponsor conducted an interim analysis of the two trials, they first concluded that the treatment was not working and the sponsor decided to stop the trials before the end. However, a few months later when they continued to analyze results as they came in from trial centres, they concluded that the treatment was effective in the subset of patients that received the higher dose.

However, where the first trial was positive, the results for the second trial the results were not. The company concluded that the difference between the two trials was explained by unpredictable differences in patient populations, and that the high dose treatment had the same positive effect on the removal of amyloid.

The FDA was convinced that the improvement on the biomarker of amyloid should lead to clinical efficacy and therefore approved the treatment under the accelerated approval pathway. Some researchers, including members of the FDA advisory committee, felt this was not sufficient and wanted the FDA to wait for more data on the drug before approving it.

Were there other concerns expressed by the scientific community?

There were some concerns about the cost of the treatment, and the fact that patients will need costly biomarker tests to confirm their diagnosis of Alzheimer’s before having access to the new therapy. Those tests have limited availability in Québec and will require a reorganization of clinical care to increase access.

However, another concern that was raised was the potential impact of this early approval on the development of other medications to treat Alzheimer’s Disease. When aducanumab is released, patients may want to take the drug in the hopes that it will help them. However, that means that they may not be available to participate in clinical trials that could deliver treatments that would be effective for a greater proportion of Alzheimer’s patients, or that could show greater results.

What happens next?

The sponsor has extended the program to continue to gather data. A trial is ongoing at The Neuro with patients who had taken part in the earlier study. Clinically, we are waiting on the decision of Health Canada regarding the approval or refusal of aducanumab. Patients in Quebec suffering from AD cannot currently access this medication.

Will the medication be approved in Canada?

It is too soon to say. Health Canada may come to the same conclusion as the FDA or choose to be more conservative and wait for other studies.  If approved by Health Canada, the Institut national d’excellence en santé et services sociaux (INESS), the body which approves drugs on our provincial formulary, will follow suit to determine if the medication would be covered by the public regimen. This process will likely take several months.

*****

Un nouveau médicament pour traiter la maladie d’Alzheimer suscite l’espoir et la controverse

Dr Simon Ducharme

Le 7 juin dernier, partout à travers le monde, les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et leurs familles ont entendu l’annonce qu’elles attendaient : l’aducanumab (Aduhelm) a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) dans le cadre du programme d’approbation accélérée. C’était le premier nouveau médicament à être approuvé en près de deux décennies pour traiter la maladie d’Alzheimer, une maladie neurodégénérative mortelle qui détruit les cellules du cerveau, provoquant une détérioration de la capacité de réflexion et de la mémoire.

Le médicament développé par Biogen a été salué comme le premier à ralentir la progression de la maladie. Les organisations de défense des patients aux États-Unis et au Canada ont fermement soutenu l’approbation précoce du médicament, mais dans les jours qui ont suivi l’annonce, des rapports ont fait surface à propos de divisions au sein de la communauté scientifique autour des répercussions de cette approbation.

Nous en avons discuté avec le Dr Simon Ducharme, neuropsychiatre et directeur de la Division de gérontopsychiatrie de l’Université McGill, qui est le chercheur principal des essais cliniques sur l’aducanumab au Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal). Il explique pourquoi l’approbation récente de l’aducanumab est prometteuse.

Dans quel but l’aducanumab a-t-il été conçu ?

Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une accumulation anormale de certaines protéines dans le cerveau, dont la bêta-amyloïde. Cette protéine est responsable de la formation d’amas appelés plaques, qui s’accumulent dans le cerveau pendant de nombreuses années et affectent la fonction cellulaire.

Le médicament à l’étude, l’aducanumab, agit en se fixant à la bêta-amyloïde et en aidant le système immunitaire du corps à éliminer les plaques. Les chercheurs pensent que l’élimination des plaques du cerveau et la prévention de nouvelles plaques chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer précoce réduiraient le déclin de la fonction cérébrale.

Le traitement s’est-il avéré efficace ?

Biogen, le commanditaire de la recherche, a mené deux études majeures (phase 3) sur l’aducanumab pour prouver son efficacité, et les deux ont montré une réduction des plaques bêta-amyloïdes sur les TEP des participants à l’essai. Plus important encore, une étude a montré une amélioration clinique positive : les patients recevant la dose élevée d’aducanumab ont présenté un déclin plus lent de 22 % sur l’échelle d’évaluation de la démence clinique, un test d’évaluation cognitive standardisée utilisée pour évaluer les patients atteints de démence au cours de l’essai. Cela en fait le premier traitement approuvé par la FDA qui cible la bêta-amyloïde pour la maladie d’Alzheimer.

Pourquoi la FDA a-t-elle accordé une approbation conditionnelle au médicament ?

La FDA a une voie accélérée pour permettre une approbation plus rapide des médicaments qui traitent des affections graves et qui répondent à un besoin médical non comblé. La maladie d’Alzheimer étant une maladie dégénérative sans traitement disponible, cela a dû peser dans leur décision. Le médicament s’est avéré sécuritaire, avec des effets secondaires tolérables et des résultats prometteurs. Donc, le bénéfice potentiel ainsi que le besoin urgent de la part des patients et de leurs familles ont été jugés supérieurs à tous les inconvénients potentiels. S’ils n’avaient pas accordé cette approbation, il pourrait s’écouler plusieurs années avant qu’un nouveau traitement ne soit disponible.

L’approbation est conditionnelle à la réalisation d’une étude supplémentaire pour confirmer l’efficacité du médicament. L’équipe de l’Unité de recherche clinique du Neuro est heureuse d’avoir contribué au développement de ce traitement pour la maladie d’Alzheimer et nous sommes toujours impliqués dans des études de suivi en cours sur des patients recevant de l’aducanumab à haute dose. Je reste prudemment optimiste quant à l’approbation de la FDA. Je pense que c’est un pas positif, mais aussi une étape de transition.

Alors pourquoi cette controverse suite à l’approbation ?

Lorsque le commanditaire a effectué une analyse intermédiaire des deux études cliniques, il a d’abord conclu que le traitement ne fonctionnait pas et a décidé d’arrêter les essais avant leurs fins prévues. Or, quelques mois plus tard, lorsqu’ils ont continué à analyser les résultats en provenance des centres d’étude, ils ont conclu que le traitement était efficace dans un sous-ensemble de patients ayant reçu la dose la plus élevée.

Bien que la première étude était positive, les résultats de la deuxième ne l’étaient pas. Le commanditaire a conclu que la différence entre les deux essais s’expliquait par des différences imprévisibles dans les populations de patients et que le traitement à haute dose avait le même effet positif sur l’élimination de l’amyloïde.

Pour sa part, la FDA était convaincue que l’amélioration du biomarqueur de l’amyloïde devrait conduire à une efficacité clinique et a donc approuvé le traitement dans le cadre de la voie d’approbation accélérée. Certains chercheurs, dont des membres du comité consultatif de la FDA, ont estimé que ce n’était pas suffisant et ont souhaité que la FDA attende davantage de données sur le médicament avant de l’approuver.

Y a-t-il eu d’autres préoccupations exprimées par la communauté scientifique ?

Il y avait des inquiétudes concernant le coût du traitement et le fait que les patients auraient besoin de tests de biomarqueurs coûteux pour confirmer leur diagnostic de maladie d’Alzheimer avant d’avoir accès à la nouvelle thérapie. Ces tests ont une disponibilité limitée au Québec et nécessiteront une réorganisation des soins cliniques pour en accroître l’accès.

Cependant, une autre préoccupation qui a été soulevée concerne l’impact potentiel de cette approbation précoce sur le développement d’autres médicaments pour traiter la maladie d’Alzheimer. Lorsque l’aducanumab sera commercialisé, certains patients voudront prendre ce médicament dans l’espoir qu’il les aidera. Cependant, cela signifie qu’ils ne seront peut-être pas disponibles pour participer à des essais cliniques qui pourraient mener à des traitements qui seraient efficaces pour une plus grande proportion de patients, ou qui pourraient montrer de meilleurs résultats.

Que se passera-t-il maintenant ?

Le commanditaire a étendu le programme pour continuer à collecter des données. Un essai est en cours au Neuro auprès de patients ayant participé à l’étude précédente. Cliniquement, nous attendons la décision de Santé Canada concernant l’approbation ou le refus de l’aducanumab. Les patients québécois atteints de la maladie d’Alzheimer n’ont actuellement pas accès à ce médicament.

Le médicament sera-t-il approuvé au Canada?

Il est encore trop tôt pour le savoir. Santé Canada pourrait arriver à la même conclusion que la FDA ou choisir d’être plus conservateur et d’attendre d’autres études. Si le médicament est approuvé par Santé Canada, l’Institut national d’excellence en santé et services sociaux (INESS), l’organisme qui approuve les médicaments sur notre formulaire provincial, devra ensuite se pencher pour déterminer si le médicament sera couvert par le régime public. Ce processus prendra probablement plusieurs mois.

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Michael Rasminsky
Michael Rasminsky
1 month ago

The statement “Some researchers, including members of the FDA advisory committee, felt this was not sufficient and wanted the FDA to wait for more data on the drug before approving it.” is more than a bit disingenuous. In fact the advisory committee was unanimous with one abstention exception in recommending against approval of the drug. Three members of the committee resigned as a consequence of the FDA approval. The major reason given for approval is the clear evidence that the drug caused clearing of amyloid, a purported surrogate marker for Alzheimer’s. However there is sharply divided opinion as to whether… Read more »

Linda Furlini
Linda Furlini
1 month ago

In the US, a congressional investigation on the process that led to approval of the Aducanumab and the cost of the drug has been launched. This information, at minimum should have been mentioned in the article.

David Winch
David Winch
1 month ago

I forwarded this piece to a McGill neuro grad now at a large US university; he was shocked the thumbs-down from the FDA scientific committee was downplayed. He said FDA approval of this drug hinged in fact on the “right to try” policy of the previous Administration, and the “pressure from families”, and not on the scientific results of the trials. McGill Reporter should be very careful hitching its credibility to this drug.