By definition, a rare disease affects only a small number of people. Its scarcity means that affected individuals are left looking for equally rare resources: research and expertise can be hard to find and scattered across the country. Treatments that could help slow the progression of symptoms are limited and health care teams tend to focus on managing symptoms that affect day-to-day life.
But while the diseases may be rare, the collective burden of illness is not. According to the Canadian Organization for Rare Disease (CORD), one in 12 Canadians has a rare disorder. Those 3 million individuals and their families face a debilitating prognosis that severely impacts their future. And among these rare conditions are neurological diseases, many of which are more common in Canada than elsewhere in the world.
Making rare disease treatable
One of the challenges with rare diseases is that little may be known about the mechanisms causing the condition. In addition, biomarkers may not yet have been identified to help facilitate early diagnosis and the prediction of clinical outcomes. As a result, clinical research is left to explore different potential pathways of action in the hopes of finding one that yields the most impact.
“If we look at cancer treatments, it took several decades to understand the mechanisms of the disease. A lot of research went into developing a new generation of drugs that have transformed the field of cancer treatment dramatically. And we are finally seeing the same success in treating rare neuromuscular diseases,” explains Dr. Angela Genge, the executive director of the Clinical Research Unit (CRU) at The Neuro (Montreal Neurological Institute-Hospital).
The CRU’s mission is to make all neurological and rare diseases treatable. Neuromuscular diseases in particular represent almost 20 per cent of all clinical trials at the CRU, one of the largest neurological research centres in Canada which conducts over 110 clinical trials each year. A large roster of trials enables patients to have access to investigational treatments while they are in development, often when no other treatment exists for their disease.
Neuromuscular focus
An area of focus among those neuromuscular trials has been better treatment options for myasthenia gravis (MG), a debilitating disease that leads to a loss of muscle function and severe weakness. In myasthenia gravis, an abnormal autoimmune response results in a decreased number of acetylcholine receptors. This in turn causes failed nerve transmission at certain neuromuscular junctions – that is, at the connection between nerve cells and the muscles they control. The damage eventually means that the brain and muscles can no longer communicate, causing loss of muscle function and severe weakness.
Individuals with myasthenia gravis may start with mild symptoms such as slurred speech, droopy eyelids, double vision and lack of balance, and progress to more severe symptoms such as choking, extreme fatigue and even episodes of respiratory failure. It can occur at any age, but most commonly begins for women before 40 and for men after the age 60.
A shift in treatment
Some individuals with myasthenia gravis do not respond well to available treatments, which usually involve the long-term suppression of the immune system. Until 2017, there had been no new drug to treat the disease in almost 60 years.
“This rare disease is difficult to diagnose and has been treated by general immunosuppressant therapy for decades. Finally, over the course of the last two years, we have a number of new therapies that are far more precise in their treatment of myasthenia gravis. This marks a real shift in treatment options,” says Dr. Genge.
The CRU has been involved in a range of clinical trials for myasthenia gravis, studying treatments that target specific aspects of the immune response. One such pathway focusses on the neonatal Fc receptor (FcRn). The treatment blocks the receptor, in turn reducing the harmful acetylcholine antibodies that cause myasthenia gravis symptoms. Both Vyvgart (efgartigimod), which received FDA approval at the end of 2021, and rozanolixizumab which posted positive Phase III results, use this approach.
Another avenue that has proved promising has focussed on inhibiting the complement cascade, a group of proteins that are involved in activating the immune cells that produce antibodies. When activated in an uncontrolled manner, the complement cascade over-responds, leading the body to attack its own healthy cells. Two drugs studied at the CRU use this pathway: Ultomiris (ravulizumab) which has been approved by the FDA; and zilucoplan which posted positive results of its Phase III trial and will be submitted for regulatory submission later this year.
“Finally, rare diseases are getting the attention they need from biotechs as well as pharmaceutical companies. These new options will substantially decrease the burden of the treatment on patients while allowing those who were previously only getting moderate benefit from the old therapy to have much more substantial improvement in their disease management to the point of having minimal symptoms,” concludes Dr. Genge.
Get more information on Myasthenia Gravis and other neuromuscular disease clinical trials on the CRU website.
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Un bond en avant pour les maladies rares
Des traitements ciblés pour la myasthénie grave offrent enfin de nouvelles options aux personnes atteintes de cette maladie neuromusculaire
Par définition, une maladie rare ne touche qu’un petit nombre de personnes. Sa rareté signifie que les personnes qui en sont atteinte se retrouvent en quête de ressources tout aussi rares : l’expertise et la peuvent être difficiles à trouver et dispersées à travers le pays. Les traitements qui pourraient aider à ralentir la progression des symptômes sont limités; les équipes de soins de santé ont tendance à se concentrer sur la gestion des symptômes qui affectent la vie quotidienne.
Mais alors que ces conditions peuvent être rares, le fardeau collectif de la maladie ne l’est pas. Selon l’Organisation canadienne des maladies rares (CORD), un Canadien sur 12 souffre d’une maladie rare. Ces 3 millions de personnes et leurs familles font face à un pronostic débilitant qui a de graves répercussions sur leur avenir. Et parmi ces maladies rares, on compte les maladies neurologiques, dont plusieurs sont plus courantes au Canada qu’ailleurs dans le monde.
Rendre les maladies rares traitables
L’un des défis des maladies rares est que l’on en sait peu sur les mécanismes à l’origine de la maladie. De plus, les biomarqueurs pertinents n’ont peut-être pas encore été identifiés pour aider à faciliter le diagnostic précoce et la prédiction des résultats cliniques. En conséquence, la recherche clinique doit explorer différentes voies d’action potentielles dans l’espoir de trouver celle qui a le plus d’impact.
« Si on regarde les traitements contre le cancer, il a fallu plusieurs décennies pour comprendre les mécanismes de la maladie. De nombreuses recherches ont été consacrées au développement d’une nouvelle génération de médicaments qui ont radicalement transformé le domaine du traitement du cancer. Et nous constatons enfin le même succès dans le traitement des maladies neuromusculaires rares », explique la Dre Angela Genge, directrice exécutive de l’Unité de recherche clinique (URC) du Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal).
La mission de l’URC est de rendre toutes les maladies neurologiques et rares traitables. Les maladies neuromusculaires représentent près de 20 % de tous les essais cliniques à l’URC — l’un des plus grands centres de recherche en neurologie au Canada qui mène plus de 110 essais cliniques chaque année. Une large liste d’essais permet aux patients d’avoir accès à des traitements expérimentaux pendant leur développement, souvent lorsqu’il n’existe aucun autre traitement pour gérer leur maladie.
Spécialisation neuromusculaire
Un domaine d’intérêt important pour l’URC a été de trouver de meilleures options de traitement pour la myasthénie grave (MG), une maladie neuromusculaire auto-immune débilitante qui entraîne une perte de la fonction musculaire et une faiblesse importante. Dans la myasthénie grave, une réponse auto-immune anormale entraîne une diminution du nombre de récepteurs de l’acétylcholine. Cela provoque à son tour une défaillance de la transmission nerveuse au niveau de certaines jonctions neuromusculaires, c’est-à-dire au niveau de la connexion entre les cellules nerveuses et les muscles qu’elles contrôlent. En bout de ligne, le cerveau et les muscles ne peuvent plus communiquer, entraînant une perte de fonction musculaire et une grave faiblesse.
Les personnes atteintes de myasthénie grave peuvent d’abord ressentir des symptômes légers tels que des troubles de l’élocution, des paupières tombantes, une vision double et un manque d’équilibre, et évoluer vers des symptômes plus graves tels que l’étouffement, une fatigue extrême et même des épisodes d’insuffisance respiratoire. La maladie peut survenir à tout âge, mais débute le plus souvent chez les femmes avant 40 ans et chez les hommes après 60 ans.
Changement d’orientation dans les traitements
Certaines personnes atteintes de myasthénie grave ne répondent pas bien aux traitements disponibles, qui impliquent généralement la suppression à long terme du système immunitaire. Jusqu’en 2017, il n’y avait eu aucun nouveau médicament pour traiter la maladie en près de 60 ans.
“Cette maladie rare est difficile à diagnostiquer et est traitée depuis des décennies par une thérapie immunosuppressive générale. Enfin, au cours des deux dernières années, nous avons un certain nombre de nouvelles thérapies beaucoup plus précises. Cela marque un véritable changement dans les options de traitement », déclare la Dre Genge.
L’URC a participé à une série d’essais cliniques sur la myasthénie grave, étudiant des traitements ciblant des aspects spécifiques de la réponse immunitaire. L’une de ces voies se concentre sur le récepteur néonatal Fc (FcRn). Le traitement bloque ce récepteur, réduisant à son tour les anticorps nocifs de l’acétylcholine qui provoquent les symptômes de la myasthénie grave. Le Vyvgart (efgartigimod), qui a reçu l’approbation de la FDA fin 2021, et le rozanolixizumab qui a affiché des résultats positifs de phase III, utilisent cette approche.
Une autre voie qui s’est révélée prometteuse s’est concentrée sur l’inhibition de la cascade du complément, un groupe de protéines impliquées dans l’activation des cellules immunitaires productrices d’anticorps. Lorsqu’elle est activée de manière incontrôlée, la cascade du complément répond de manière démesurée, conduisant le corps à attaquer ses propres cellules saines. Deux médicaments étudiés à l’URC utilisent cette voie : l’Ultomiris (ravulizumab) qui a été approuvé par la FDA ; et le zilucoplan qui a publié des résultats positifs de son essai de phase III et sera envoyé pour soumission réglementaire plus tard cette année.
« Enfin, les maladies rares reçoivent l’attention dont elles ont besoin de la part des sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques. Ces nouvelles options réduiront considérablement le fardeau du traitement pour les patients, tout en permettant à ceux qui ne tiraient auparavant que des avantages modérés de l’ancienne thérapie d’avoir une amélioration beaucoup plus substantielle de la gestion de leur maladie au point d’avoir des symptômes minimes », conclut la Dre Genge.
Pour la liste des essais cliniques en cours à l’URC sur la myasthénie grave et d’autres maladies neuromusculaires, visitez : cru.mcgill.ca/fr/nm-2.